你的大脑是由400英里提供营养的血管,清除废物,形成一个严密的保护屏障——血脑屏障限制分子可以进入或退出。不过,目前仍不清楚这些大脑血管细胞如何改变大脑区域之间,或在阿尔茨海默氏症,甚至可以在单细胞的决议。
应对这一挑战,一组科学家来自麻省理工学院的计算机科学与人工智能实验室(权力),Picower研究所学习和记忆,和宽阔的研究所最近公布了一项人类大脑血管系统的分子图谱及其变化的阿尔茨海默病(AD)在6个大脑区域,在一篇发表在《自然神经科学。
老年痴呆症是一种死亡的主要原因,影响1 9 65岁以上的美国人,和通常产生衰弱和毁灭性的认知症状。损害血脑屏障(BBB)函数一直与老年痴呆症和其他神经退行性疾病如帕金森病和多发性硬化症。然而,BBB失调的分子和细胞基础仍不明确,特别是在单细胞解决跨多个脑区和许多捐助者。
在血管的复杂性
开始深入我们的灰质的复杂性,研究人员创造了一个人类大脑的分子图谱脉管系统在428个捐助者。群,220年阿尔茨海默氏症和208没有,他们异形六种不同的大脑区域与不同程度的病理变化。他们为超过22514血管细胞,每个测量成千上万的基因的表达。研究这些细胞公布了有趣的基因表达在不同的大脑区域的变化,个体间和鲜明的对比折磨广告和那些没有。
“阿尔茨海默氏症疗法发展面临着一个重大的障碍——大脑改变开始认知符号之前几十年首度亮相,此时,可能已经为时已晚有效地进行干预,”麻省理工学院评论Manolis凯利斯EECS CSAIL的首席研究员和麻省理工学院教授,这项研究的资深作者。“我们的工作提供了一个希望的灯塔:通过绘制血管变化的地形,阿尔茨海默氏症的最早标志之一,跨多个脑区,我们现在有一个地图指导生物治疗在疾病进展早些时候的调查。”
小细胞
该团队使用基因表达特征区分11类型的血管细胞。其中包括内皮细胞血管的内表面和控制哪些物质通过BBB,环绕小血管周围的周并提供结构支撑和血流量控制,平滑肌细胞形成大型船只的中间层,其收缩和放松调节血流量和压力,成纤维细胞周围血管和持有,杰出的小动脉、小静脉,静脉毛细血管负责不同的血氧交换阶段。
带着这些注释,下一阶段是研究这些细胞类型广告的变化,并确定2676个基因的表达水平显著变化。他们发现某些基因的表达,特定于一些血管细胞类型,在AD患者减少,包括生长因子受体在周、运输和能源在内皮细胞atp酶。
“RNA单细胞测序提供了一个非凡的显微镜来窥视生命的复杂的机械,和“看到”了数以百万计的每一个细胞内RNA分子熙熙攘攘,”凯利斯说,世卫组织还广泛研究所的一员。”这种级别的细节是不可思议的仅仅几年前,和由此产生的见解可以变革的理解和应对复杂的精神病学和神经退行性疾病。”
精神抖擞的细胞乐团
基因不是孤立的行为的,他们随意不采取行动。细胞过程由一个复杂的监管机构,或转录因子,决定哪些基因应该开启或关闭在不同的条件下,在不同的细胞类型。这些监管机构负责解释我们的基因组,“生命之书”,变成各种不同的细胞类型在我们的身体和我们的大脑。这些监管机构可能负责出错时,他们也可能是解决问题的关键和恢复健康的细胞状态。
成千上万的基因表达水平改变显示在阿尔茨海默病,然后研究人员寻找潜在的这些变化背后的策划者。他们问共同监管控制蛋白质目标众多改变基因,可能成为候选人的治疗目标恢复大量的目标基因的表达水平。事实上,他们发现几个这样的“主控制器”,参与调节内皮分化、炎症反应和表观遗传状态。
利用细胞的怨言
细胞不是孤立功能;相反,他们依靠相互沟通协调生物过程。这种细胞间的沟通特别迷人的复杂和多样的细胞内大脑的景观。具体来说,错综复杂的血管细胞之间的相互作用和其他居民的大脑细胞,神经元,小胶质细胞和其他神经胶质细胞——是特别重要的。这些对话意义在病理事件加剧,如阿尔茨海默病,这种细胞交流的失调可以导致疾病的进展。
“多细胞的动态交互广告唤起注意多细胞体外系统的开发,并提供一个具体的观点在多细胞水平上治疗在未来,”凯利斯说。“了解我们的工作提供了一个蓝图的失调cerebrovasculature在阿尔茨海默氏症。解开基因遗传变异如何影响血管微分,我们可以开始破译复杂的机制BBB破坏。”
了脚本:遗传曲折情节
疾病发作在我们的身体和大脑!)是由遗传和环境因素的结合。在基因层面上,最复杂的特征是由数以百计的微小变化序列,称为单核苷酸多态性(SNPs,明显剪),其中大部分通过微妙的基因表达水平的变化。
无论多么微妙的影响可能是,这些基因变化可以揭示因果因素疾病,这可以大大增加genetically-supported目标基因治疗成功的机会,而目标缺乏遗传的支持。
了解与老年痴呆症有关的基因差异可能在脉管系统,然后研究人员试图连接显示改变表达式在阿尔茨海默氏症的遗传基因区域与阿尔茨海默氏症的风险增加有关通过基因研究成千上万的个人。
他们联系(snp)候选靶基因的遗传变异使用证据三行:物理距离在三维折叠基因组中,影响基因表达的基因变异,和相关活动之间遥远的监管区域和目标基因一起去了不同的条件。
这不仅导致了一个打击,但125的点击量,阿尔茨海默氏症基因特异表达与阿尔茨海默氏症相关的遗传变异。其中一些点击率直接,直接作用于附近的一个基因的基因变体。人间接预测,当基因变异影响的表达而不是监管机构,从而影响其目标基因的表达。然而其他人预测间接通过信息交流网络。
ApoE4:大师的不幸
虽然大多数变化是细微的,不仅仅是在阿尔茨海默氏症,但几乎所有的复杂的疾病,例外存在。其中一个例外是FTO肥胖,由一个标准偏差会增加肥胖的风险。ApoE4在阿尔茨海默病,另一个是增加两个风险等位基因携带者的风险超过10倍——一个“倒霉”复制来自于父亲和母亲。
有这样一个强大的效果,研究人员又问如果ApoE4运营商显示特定的血管细胞的变化没有发现ApoE3运营商。他们发现这些变化明显与AD-associated变化,提供有价值的见解所涉及的细胞和分子的变化APOE4-associated认知衰退。他们还研究了不同的血管细胞类型细胞类型特异的基因表达丰度和水平六个大脑区域。这种分析强调了区域异质性的BBB和单细胞cerebrovasculature的多区特性的重要性。将这些结果转换成可行的治疗将是一个探索之旅,要求严格的临床前和临床试验。把这些潜在的治疗病人,科学家们需要理解如何安全有效地目标发现特异表达的基因,并确定修改他们的活动是否能改善或逆转广告症状。
“发掘这些AD-differential基因让我们一窥他们如何可能涉及的恶化或功能障碍在老年痴呆症患者大脑的保护屏障,揭示疾病的分子和细胞的根上的发展,“Na太阳说,麻省理工学院EECS CSAIL的和研究生和这项研究的第一作者。“但是,我们的发现做的远不止阿尔茨海默氏症的丰富我们的知识。他们巧妙地指向新的潜在的治疗途径,暗示未来这些差异基因可能被用来设计创新治疗阿尔茨海默氏症。放缓的可能性甚至阻止疾病的发展过程是真正迷人。”
